Regioselective Nucleophilic Aromatic Substitution: Theoretical and Experimental Insights into 4-Aminoquinazoline Synthesis as a Privileged Structure in Medicinal Chemistry

https://doi.org/10.3390/molecules29246021

A 4-aminoquinazolina é uma estrutura privilegiada na química medicinal. A substituição nucleofílica aromática regiosseletiva (S N Ar) para substituir o átomo de cloro na posição 4 dos precursores de 2,4-dicloroquinazolina é bem documentada na literatura científica e provou ser útil na síntese de 2-cloro-4-aminoquinazolinas e/ou 2,4-diaminoquinazolinas para várias aplicações terapêuticas. Embora vários relatórios descrevam condições de reação envolvendo diferentes nucleófilos, solventes, temperaturas e tempos de reação, as discussões sobre a regiosseletividade da etapa S N Ar permanecem escassas. Neste estudo, combinamos cálculos de DFT com análise de RMN 2D para caracterizar a estrutura e entender os fatores eletrônicos subjacentes ao S N Ar regiosseletivo de 2,4-dicloroquinazolinas para a síntese de 4-aminoquinazolinas bioativas. Os cálculos de DFT revelaram que o átomo de carbono na posição 4 da 2,4-dicloroquinazolina tem um coeficiente LUMO mais alto, tornando-o mais suscetível ao ataque nucleofílico. Esta observação se alinha com a energia de ativação mais baixa calculada para o ataque nucleofílico nesta posição, apoiando a regiosseletividade da reação. Para fornecer orientação para a confirmação estrutural da formação do produto 4-amino-substituído quando múltiplos regioisômeros são possíveis, empregamos métodos de 2D-NMR para verificar o padrão de substituição da posição 4 em 2-cloro-4-aminoquinazolinas bioativas sintetizadas. Essas descobertas são valiosas para pesquisas futuras, pois muitos relatórios sintéticos assumem resultados regiosseletivos sem verificação experimental suficiente.